In Resident Evil 4 trifft man auf Leon S. Kennedy, sechs Jahre nach seinen schrecklichen Erlebnissen in der biologischen Katastrophe von Raccoon City. Aufgrund seines Engagements und seiner Entschlossenheit wurde er als Agent direkt dem Präsidenten der Vereinigten Staaten unterstellt. Mit seiner Erfahrung aus zahlreichen Missionen wird Leon beauftragt, die vor Kurzem entführte Tochter des Präsidenten, Ashley Graham, zu retten. Leon spürt sie in einem abgelegenen Dorf in Europa auf, doch nach dem ersten Kontakt entdeckt er einen unbeschreiblichen Wahnsinn, der die örtliche Bevölkerung ergriffen hat. Das Entwicklerteam hat nicht nur den Charakteren und Beziehungen in Resident Evil 4 mehr Tiefe verliehen, sondern auch moderne Videospiel-Design-Techniken und hochmoderne Grafiken eingesetzt, um die ursprüngliche Vision des Spiels sowohl originalgetreu wiederzugeben als auch zu erweitern.
Die infizierten Ganado haben nun neue Möglichkeiten, Leon mit atemberaubender Geschwindigkeit und Brutalität anzugreifen, zu verfolgen und zu überraschen. Um den schmalen Grat zwischen Überleben und Schicksal zu meistern, verfügt Leons Waffenarsenal und Nahkampfmanöver nun auch über Stealth-Fähigkeiten, die es ihm ermöglichen, feindliche Angriffe abzuwehren und mit seinem Messer zuzuschlagen. Die Gameplay-Änderungen legen auch einen größeren Schwerpunkt auf die Entscheidungsfreiheit der Spieler. Neben der Möglichkeit, Waffen zu kaufen, zu verkaufen und aufzurüsten, kann Leon auch seinen Koffer anpassen. Neben der Erweiterung des Inventars kann Leon die Farbe des Koffers ändern und bis zu drei Anhänger anbringen, die ihm kleine Boni im Spiel gewähren, wie beispielsweise verbesserte Heilung.
Eine digitale „Deluxe Edition“ von Resident Evil 4 ist ebenfalls erhältlich. Diese enthält zusätzliche Spielinhalte wie Kostüme, Waffen, eine Schatzkarte und mehr. Der beliebte Challenge-Modus „The Mercenaries“ kehrt ebenfalls als kostenloser DLC am 7. April 2023 zurück und die Entwicklung eines VR-Modus für Resident Evil 4 als kostenloser DLC hat begonnen.
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